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Bons r?sultats chez la souris dans la septic?mie et la grippe
Une approche th?rapeutique pour survivre ? l?orage cytokinique
L?organisme se d?fend contre une infection massive en lib?rant de nombreuses cytokines, une r?ponse immune qui peut paradoxalement ?tre plus n?faste que l?infection. Des chercheurs montrent l?int?r?t d?une nouvelle approche contre les infections : accro?tre la r?sistance du syst?me vasculaire de l?h?te face ? l?orage cytokinique en administrant un fragment de la prot?ine Slit qui active une voie de signal endoth?liale via le r?cepteur Robo4. Cette approche permet d?am?liorer consid?rablement la survie dans des mod?les murins de septic?mie polymicrobienne (bact?ries intestinales) et de grippe aviaire H5N1.
DE NOTRE CORRESPONDANTE
L?IMMUNIT? INN?E (compos?e de diverses cellules) constitue une premi?re ligne de d?fense contre les organismes pathog?nes envahisseurs, en lib?rant de multiples cytokines inflammatoires, dont l?interleukine-1-b?ta (IL1-b?ta) et le facteur de n?crose tumoral alpha (TNF alpha), qui combattent directement l?agent infectieux et recrutent d?autres r?ponses immunes.
Cette lib?ration importante de cytokines, ou ? orage cytokinique ?, peut paradoxalement ?tre plus toxique pour l?h?te que les microbes eux-m?mes, en d?clenchant une fuite des capillaires par d?stabilisation des interactions cellulaires endoth?liales ; cette hyperperm?abilit? entra?ne un ?d?me tissulaire, une insuffisance d?organes et un ?tat de choc souvent mortel.
Actuellement, il existe deux approches th?rapeutiques contre une infection s?rieuse. D?une part, cibler les organismes pathog?nes sp?cifiques, avec des antibiotiques ou des antiviraux ; cela requiert d?identifier le pathog?ne en cause, mais le pathog?ne peut muter et devenir r?sistant aux antibiotiques ou antiviraux. D?autre part, moduler la r?ponse immune inn?e de l?h?te, soit en r?duisant le signal cytokine par des agents, soit au contraire en stimulant ce signal (infusion de cytokines), mais les r?sultats dans les deux cas ont ?t? d?cevants.
? Nous avons explor? une troisi?me approche : maximiser la capacit? endog?ne de l?h?te ? vaincre l?infection, en limitant les effets n?fastes des m?diateurs pro-inflammatoires sur le syst?me vasculaire ?, rapporte l??quipe du Dr Dean Li (Universit? d?Utah ? Salt Lake City, ?tats-Unis) dans la revue ? Science Translational Medicine ?.
Ils montrent in vitro que l?addition du fragment actif d?une prot?ine soluble appel?e Slit ? des cellules endoth?liales vasculaires en culture, peut renforcer la barri?re vasculaire, en augmentant les interactions intercellulaires. Slit, en activant le r?cepteur Robo4, augmente le taux d?une prot?ine d?adh?sion cellulaire, la cadh?rine vasculaire endoth?liale (cadh?rine VE) ? la surface cellulaire ; de plus, Slit r?duit l?endocytose de la cadh?rine VE induite par les cytokines.
Survie augment?e chez des souris.
Cela est ?galement constat? chez la souris. Dans un mod?le souris d?inflammation pulmonaire induite par endotoxine bact?rienne (LPS administr?e dans les poumons), Slit r?duit la fuite vasculaire dans les poumons. Dans le mod?le murin de septic?mie polymicrobienne (ligature et perforation du c?cum), Slit r?duit la perm?abilit? vasculaire dans le rein et la rate et am?liore la survie des souris (la survie passe de 33 ? 80 %). De m?me, dans un mod?le murin de grippe aviaire H5N1, Slit inhibe l?hyperperm?abilit? endoth?liale dans les poumons trois jours apr?s l?infection H5N1 des souris, et am?liore leur survie (de 20 ? 50 %).
? La principale approche pour traiter les infections s?v?res comme les pand?mies grippales ou les infections bact?riennes s?v?res consiste aujourd?hui ? se concentrer sur le pathog?ne, explique au ? Quotidien ? le Dr Li. Toutefois, bien souvent, les patients deviennent tr?s malades, non pas du fait du pathog?ne, mais ? cause du propre syst?me de d?fense de l?organisme et c?est cette r?ponse immune qui souvent conduit au d?c?s. Le point principal est qu?une strat?gie visant, non pas le pathog?ne, mais ? rendre l?organisme plus r?sistant ? son syst?me de d?fense, devrait ?tre explor?e. ? Pour le Dr Li, il pourrait y avoir de nombreuses voies diff?rentes pour stabiliser les vaisseaux sanguins et les rendre plus r?sistants ? l?orage des cytokines.
? Dr V?RONIQUE NGUYEN
Science Translational Medicine 17 mars 2010, London et coll.
Le Quotidien du M?decin du : 19/03/2010
<cite> <abbr title="Science Translational Medicine" class="slug-jnl-abbrev"> Sci Transl Med</abbr> 17 March 2010:
Vol. 2, Issue 23, p. 23ra19
DOI: 10.1126/scitranslmed.3000678 </cite>
Targeting Robo4-Dependent Slit Signaling to Survive the Cytokine Storm in Sepsis and Influenza
+ Author Affiliations
Abstract
The innate immune system provides a first line of defense against invading pathogens by releasing multiple inflammatory cytokines, such as interleukin-1β and tumor necrosis factor?α, which directly combat the infectious agent and recruit additional immune responses. This exuberant cytokine release paradoxically injures the host by triggering leakage from capillaries, tissue edema, organ failure, and shock. Current medical therapies target individual pathogens with antimicrobial agents or directly either blunt or boost the host?s immune system. We explored a third approach: activating with the soluble ligand Slit an endothelium-specific, Robo4-dependent signaling pathway that strengthens the vascular barrier, diminishing deleterious aspects of the host?s response to the pathogen-induced cytokine storm. This approach reduced vascular permeability in the lung and other organs and increased survival in animal models of bacterial endotoxin exposure, polymicrobial sepsis, and H5N1 influenza. Thus, enhancing the resilience of the host vascular system to the host?s innate immune response may provide a therapeutic strategy for treating multiple infectious agents.
Footnotes
Une approche th?rapeutique pour survivre ? l?orage cytokinique
L?organisme se d?fend contre une infection massive en lib?rant de nombreuses cytokines, une r?ponse immune qui peut paradoxalement ?tre plus n?faste que l?infection. Des chercheurs montrent l?int?r?t d?une nouvelle approche contre les infections : accro?tre la r?sistance du syst?me vasculaire de l?h?te face ? l?orage cytokinique en administrant un fragment de la prot?ine Slit qui active une voie de signal endoth?liale via le r?cepteur Robo4. Cette approche permet d?am?liorer consid?rablement la survie dans des mod?les murins de septic?mie polymicrobienne (bact?ries intestinales) et de grippe aviaire H5N1.
DE NOTRE CORRESPONDANTE
L?IMMUNIT? INN?E (compos?e de diverses cellules) constitue une premi?re ligne de d?fense contre les organismes pathog?nes envahisseurs, en lib?rant de multiples cytokines inflammatoires, dont l?interleukine-1-b?ta (IL1-b?ta) et le facteur de n?crose tumoral alpha (TNF alpha), qui combattent directement l?agent infectieux et recrutent d?autres r?ponses immunes.
Cette lib?ration importante de cytokines, ou ? orage cytokinique ?, peut paradoxalement ?tre plus toxique pour l?h?te que les microbes eux-m?mes, en d?clenchant une fuite des capillaires par d?stabilisation des interactions cellulaires endoth?liales ; cette hyperperm?abilit? entra?ne un ?d?me tissulaire, une insuffisance d?organes et un ?tat de choc souvent mortel.
Actuellement, il existe deux approches th?rapeutiques contre une infection s?rieuse. D?une part, cibler les organismes pathog?nes sp?cifiques, avec des antibiotiques ou des antiviraux ; cela requiert d?identifier le pathog?ne en cause, mais le pathog?ne peut muter et devenir r?sistant aux antibiotiques ou antiviraux. D?autre part, moduler la r?ponse immune inn?e de l?h?te, soit en r?duisant le signal cytokine par des agents, soit au contraire en stimulant ce signal (infusion de cytokines), mais les r?sultats dans les deux cas ont ?t? d?cevants.
? Nous avons explor? une troisi?me approche : maximiser la capacit? endog?ne de l?h?te ? vaincre l?infection, en limitant les effets n?fastes des m?diateurs pro-inflammatoires sur le syst?me vasculaire ?, rapporte l??quipe du Dr Dean Li (Universit? d?Utah ? Salt Lake City, ?tats-Unis) dans la revue ? Science Translational Medicine ?.
Ils montrent in vitro que l?addition du fragment actif d?une prot?ine soluble appel?e Slit ? des cellules endoth?liales vasculaires en culture, peut renforcer la barri?re vasculaire, en augmentant les interactions intercellulaires. Slit, en activant le r?cepteur Robo4, augmente le taux d?une prot?ine d?adh?sion cellulaire, la cadh?rine vasculaire endoth?liale (cadh?rine VE) ? la surface cellulaire ; de plus, Slit r?duit l?endocytose de la cadh?rine VE induite par les cytokines.
Survie augment?e chez des souris.
Cela est ?galement constat? chez la souris. Dans un mod?le souris d?inflammation pulmonaire induite par endotoxine bact?rienne (LPS administr?e dans les poumons), Slit r?duit la fuite vasculaire dans les poumons. Dans le mod?le murin de septic?mie polymicrobienne (ligature et perforation du c?cum), Slit r?duit la perm?abilit? vasculaire dans le rein et la rate et am?liore la survie des souris (la survie passe de 33 ? 80 %). De m?me, dans un mod?le murin de grippe aviaire H5N1, Slit inhibe l?hyperperm?abilit? endoth?liale dans les poumons trois jours apr?s l?infection H5N1 des souris, et am?liore leur survie (de 20 ? 50 %).
? La principale approche pour traiter les infections s?v?res comme les pand?mies grippales ou les infections bact?riennes s?v?res consiste aujourd?hui ? se concentrer sur le pathog?ne, explique au ? Quotidien ? le Dr Li. Toutefois, bien souvent, les patients deviennent tr?s malades, non pas du fait du pathog?ne, mais ? cause du propre syst?me de d?fense de l?organisme et c?est cette r?ponse immune qui souvent conduit au d?c?s. Le point principal est qu?une strat?gie visant, non pas le pathog?ne, mais ? rendre l?organisme plus r?sistant ? son syst?me de d?fense, devrait ?tre explor?e. ? Pour le Dr Li, il pourrait y avoir de nombreuses voies diff?rentes pour stabiliser les vaisseaux sanguins et les rendre plus r?sistants ? l?orage des cytokines.
? Dr V?RONIQUE NGUYEN
Science Translational Medicine 17 mars 2010, London et coll.
Le Quotidien du M?decin du : 19/03/2010
<cite> <abbr title="Science Translational Medicine" class="slug-jnl-abbrev"> Sci Transl Med</abbr> 17 March 2010:
Vol. 2, Issue 23, p. 23ra19
DOI: 10.1126/scitranslmed.3000678 </cite>
- Research Article
Targeting Robo4-Dependent Slit Signaling to Survive the Cytokine Storm in Sepsis and Influenza
- Nyall R. London<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,*,
- Weiquan Zhu<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,*,
- Fernando A. Bozza<sup>4</sup>,
- Matthew C. P. Smith<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Daniel M. Greif<sup>5</sup>,<sup>6</sup>,
- Lise K. Sorensen<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Luming Chen<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Yuuki Kaminoh<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Aubrey C. Chan<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Samuel F. Passi<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,
- Craig W. Day<sup>7</sup>,
- Dale L. Barnard<sup>7</sup>,
- Guy A. Zimmerman<sup>2</sup>,
- Mark A. Krasnow<sup>5</sup> and
- Dean Y. Li<sup>1</sup>,<sup>2</sup>,<sup>3</sup>,?
+ Author Affiliations
- <address><sup>1</sup>Department of Oncological Sciences, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA. </address>
- <address><sup>2</sup>Department of Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA. </address>
- <address><sup>3</sup>Program in Molecular Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA. </address>
- <address><sup>4</sup>Intensive Care Unit, Instituto de Pesquisa Cl?nica Evandro Chagas, and Laborat?rio de Imunofarmacologia, Funda??o Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 21045-900, Brazil. </address>
- <address><sup>5</sup>Department of Biochemistry and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. </address>
- <address><sup>6</sup>Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA. </address>
- <address><sup>7</sup>Institute for Antiviral Research, Utah State University, Logan, UT 84322, USA. </address>
- ?To whom correspondence should be addressed. E-mail: dean.li@u2m2.utah.edu
Abstract
The innate immune system provides a first line of defense against invading pathogens by releasing multiple inflammatory cytokines, such as interleukin-1β and tumor necrosis factor?α, which directly combat the infectious agent and recruit additional immune responses. This exuberant cytokine release paradoxically injures the host by triggering leakage from capillaries, tissue edema, organ failure, and shock. Current medical therapies target individual pathogens with antimicrobial agents or directly either blunt or boost the host?s immune system. We explored a third approach: activating with the soluble ligand Slit an endothelium-specific, Robo4-dependent signaling pathway that strengthens the vascular barrier, diminishing deleterious aspects of the host?s response to the pathogen-induced cytokine storm. This approach reduced vascular permeability in the lung and other organs and increased survival in animal models of bacterial endotoxin exposure, polymicrobial sepsis, and H5N1 influenza. Thus, enhancing the resilience of the host vascular system to the host?s innate immune response may provide a therapeutic strategy for treating multiple infectious agents.
Footnotes
- ↵* These authors contributed equally to this work.
- Citation: N. R. London, W. Zhu, F. A. Bozza, M. C. P. Smith, D. M. Greif, L. K. Sorensen, L. Chen, Y. Kaminoh, A. C. Chan, S. F. Passi, C. W. Day, D. L. Barnard, G. A. Zimmerman, M. A. Krasnow, D. Y. Li, Targeting Robo4-Dependent Slit Signaling to Survive the Cytokine Storm in Sepsis and Influenza. Sci. Transl. Med. 2, 23ra19 (2010).