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Bith?rapie antivirale en cas de pand?mie grippale ?

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    Bith?rapie antivirale en cas de pand?mie grippale ?


    Appel ? participation des m?decins g?n?ralistes ? l'essai BIVIR



    Pour la saison ?pid?mique hivernale de la grippe 2008-2009, la participation des m?decins g?n?ralistes est souhait?e dans le cadre de l'essai d'une bith?rapie antivirale par oseltamivir et zanamivir. L'objectif est de mieux d?finir les protocoles de prescription et d'utilisation des antineuraminidases dans le cadre d'une ?ventuelle pand?mie ? influenza A et de r?duire les risques d'?mergence de souches r?sistantes.

    On recherche 100 m?decins g?n?ralistes pr?ts ? s'engager (S. TOUBON/? LE QUOTIDIEN ?)

    ACTUELLEMENT, l'Organisation mondiale pour la sant? (OMS) consid?re que nous sommes face ? un risque potentiel majeur de pand?mie grippale qui pourrait ?tre due ? l'?mergence de nouveaux variants de virus influenza A. Dans le contexte d'une prochaine pand?mie ? virus influenza de type A, les antiviraux ont un r?le important ? jouer lors de la premi?re vague. Ils permettraient de r?duire de mani?re significative les taux de mortalit? en traitant pr?cocement les sujets pr?sentant les premiers signes de l'infection.
    En France, l'oseltamivir (Laboratoires Roche) et le zanamivir (Laboratoires GSK) disposent d'une indication dans le traitement curatif et prophylactique de l'infection grippale. Ces deux produits font l'objet de mesures de stockage par l'?tat fran?ais dans le cadre du plan de pr?paration contre une ?ventuelle pand?mie grippale.

    Le traitement curatif de la grippe. Les essais princeps publi?s concernant l'efficacit? des monoth?rapies par oseltamivir ou zanamivir dans le traitement curatif de la grippe montrent que ces produits peuvent r?duire la dur?e des sympt?mes de 24 heures avec une diminution significative des niveaux de charge virale dans les s?cr?tions nasopharyng?es. Alors que la pr?valence des virus r?sistant aux antineuraminidases ?tait jusqu'? pr?sent inf?rieure ? 1 %, au cours de l'?pid?mie de grippe saisonni?re 2007-2008, pr?s de 25 % des souches A H1N1 circulant en Europe (et 44 % en France) pr?sentaient une r?sistance naturelle ? l'oseltamivir, mais non au zanamivir, li?e ? la pr?sence d'une mutation (H274Y) dans la neuraminidase. Cette r?sistance virologique n'a pas entra?n? de r?sistance clinique au traitement des cas symptomatiques par oseltamivir (Lackenby A., 2008 ; Collins P. J., 2008 ; Van der Werf S., 2008).

    Afin de mieux d?finir les protocoles de prescription et d'utilisation des antineuraminidases dans le cadre d'une pand?mie ? influenza A et de r?duire le risque d'?mergence de souches r?sistantes, il para?t opportun de d?terminer s'il existe un b?n?fice virologique (dur?e d'excr?tion virale) et clinique (dur?e des sympt?mes) ? l'utilisation d'une bith?rapie par rapport ? une monoth?rapie fond?e sur l'utilisation d'antineuraminidases. M?me si les deux mol?cules appartiennent ? la m?me classe d'antiviraux, cette association pourrait avoir un effet synergique du fait de diff?rences significatives entre les cin?tiques de distribution et la biodisponibilit? des deux produits. De plus, dans la perspective d'une pand?mie avec un virus portant une neuraminidase de sous-type N1, il appara?t que les mutations conf?rant une r?sistance vis-?-vis des deux mol?cules ne sont pas strictement identiques.

    Au moins trois int?r?ts. D?s lors, l'association de ces deux produits appartenant ? la m?me classe peut avoir au moins trois int?r?ts : une r?duction de la dur?e de l'excr?tion virale avec une diminution de la dur?e de contagiosit?, effet essentiel en cas de pand?mie ; une r?duction significative de la dur?e des sympt?mes cliniques et de ses complications ; une r?duction de la fr?quence des mutations de r?sistances crois?es ou non aux deux inhibiteurs de la neuraminidase.

    Afin d'?valuer l'impact virologique et clinique de l'association de deux inhibiteurs de la neuraminidase et de rationaliser l'utilisation de ces antiviraux lors d'une pand?mie, un essai, intitul? BIVIR, sera r?alis? en France m?tropolitaine lors de la prochaine ?pid?mie de grippe saisonni?re. Randomis? en double insu, il comparera l'association oseltamivir-zanamivir ? l'utilisation de l'oseltamivir avec placebo et de zanamivir avec placebo dans le traitement curatif de la grippe A.

    Environ 100 m?decins g?n?ralistes lib?raux. D?s ? pr?sent, des m?decins des r?seaux sp?cialis?s, Sentinelles (INSERM) et GROG, se sont port?s volontaires pour participer ? cet essai th?rapeutique. Nous recherchons encore environ 100 m?decins g?n?ralistes lib?raux en France m?tropolitaine qui seraient pr?ts ? s'y engager. La charge de travail incombant ? ces m?decins est : la s?lection des patients apr?s la r?alisation d'un test de diagnostic rapide (test rapide sur bandelette EIA apr?s un ?couvillonnage nasal) des virus influenza humains qui devra ?tre positif pour l'inclusion des patients ; le recueil des consentements ; la randomisation par l'interm?diaire d'un serveur vocal ; le recueil des donn?es d'inclusion ; la remise des traitements ; une visite de contr?le ? J7. La participation ? cette ?tude sera indemnis?e au prorata des inclusions r?alis?es.

    Pour plus d'informations, les candidats devront contacter le chef de projet de l'essai, le Dr C?cile Charlois au 01.57.27.78.68, e-mail : cecile.charlois-ou@paris7.jussieu.fr.

    > COMIT? DE PILOTAGE (voir encadr?)

    R?f?rences:
    ? Lackenby A, Hungnes O, Dudman SG, Meijer A, Paget WJ, Hay AJ, Zambon MC. Emergence of resistance to oseltamivir among influenza A (H1N1) viruses in Europe. ? Euro Surveill ?, 2008 Jan 31 ; 13(5). pii : 8026.
    ? Collins PJ, Haire LF, Lin YP, Liu J, Russell RJ, Walker PA, Skehel JJ, Martin SR, Hay AJ, Gamblin SJ. Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus neuraminidase mutants. ? Nature ?, 2008.
    ? Van der Werf S et coll. Determinants of viability of influenza A viruses harboring an NS segment with heterotypic type C non-coding sequences. The third European Influenza Conference, Villamoura, Portugal, 14-17 septembre 2008 : P6-026.


    Le comit? de pilotage

    Laurent Andr?oletti (laboratoire de virologie m?dicale et mol?culaire, h?pital Robert-Debr?, EA-3796, IFR53, CHU et facult? de m?decine, Reims) ; Thierry Blanchon (r?seau Sentinelles, INSERM UPMC UMR S 707) ; Fabrice Carrat (h?pital Saint-Antoine, APHP, INSERM UPMC UMR S 707) ; Xavier Duval (CIC GH Bichat - Claude-Bernard, AP-HP, Paris) ; Aur?lie Guimfack (d?l?gation de la recherche clinique, AP-HP) ; Catherine Leport (investigateur coordonnateur), universit? Paris-VII, service des maladies infectieuses, GH Bichat - Claude-Bernard, AP-HP, Paris) ; Bruno Lina (groupement hospitalier Est, HCL, CNR du virus influenzae r?gion Sud, Lyon) ; Sandrine Loubi?re (INSERM U912, ORS PACA, Marseille) ; France Mentr? (INSERM et universit? Paris-VII UMR738, UF de biostatistiques, GH Bichat - Claude-Bernard, AP-HP, Paris) ; Anne Mosnier (r?seau GROG, Add GROG, Paris) ; Annick Tibi (AGEPS, pharmacie centrale des h?pitaux, AP-HP) ; Florence Tubach (URC Paris-Nord, GH Bichat - Claude-Bernard, AP-HP, Paris) ; Sylvie van der Werf (Institut Pasteur, CNR du virus influenzae r?gion Nord, Paris).


    Le Quotidien du M?decin du : 25/09/2008


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